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腺苷受体 A2A 对骨折愈合过程中巨噬细胞外泌体和血管内皮细胞的调控研究

 

Authors Wang D, Wang J, Zhou J, Zheng X

Received 11 June 2021

Accepted for publication 6 August 2021

Published 17 August 2021 Volume 2021:14 Pages 4001—4017

DOI https://doi.org/10.2147/JIR.S324232

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Editor who approved publication: Professor Ning Quan

背景:巨噬细胞外泌体和血管内皮细胞(vascular endothelial cellsVECs)在骨折愈合过程中至关重要。然而目前很少研究报道骨折微环境中它们的调控机制。前期研究我们发现腺苷受体 A2Aadenosine receptor A2AADA2AR)可能是调控它们的关键位点。本研究分析腺苷受体 A2A 对骨折愈合过程中巨噬细胞外泌体和血管内皮细胞的调控作用。
方法:本研究分为四部分,采用 CGS21680 激活腺苷受体 A2AZM241385 抑制腺苷受体 A2A。首先,我们在大鼠胫骨干骨折模型上分析腺苷受体 A2A 对血管内皮细胞的调控作用。第二部分,我们建立体外骨折微环境,并探讨腺苷受体 A2A 对血管内皮细胞、巨噬细胞-血管内皮细胞相互作用、巨噬细胞外泌体的调控作用。第三部分,我们分析巨噬细胞外泌体对血管内皮细胞的调控,以及腺苷受体 A2A 在其中的作用。第四部分,采用高通量测序分析与腺苷受体 A2A 调控血管内皮细胞相关的 mRNA 和 long non-coding RNAlncRNA)。
结果:第一部分,激活腺苷受体 A2A 可以促进骨折愈合早期血管内皮细胞增殖,抑制腺苷受体 A2A 则抑制骨折愈合过程中血管内皮细胞增殖。第二部分,通过构建体外骨折微环境,体外研究发现抑制腺苷受体 A2A 抑制血管内皮细胞增殖和血管形成。然而与体内研究结果不一致的是,体外骨折微环境中激活腺苷受体 A2A 无法促进血管形成、血管内皮细胞增殖、迁移等。激活腺苷受体 A2A 并不促进巨噬细胞-血管内皮细胞共培养模型中血管形成。第三部分,在巨噬细胞-血管内皮细胞共培养模型以及骨折微环境中,抑制巨噬细胞外泌体可以抑制血管形成和血管内皮细胞迁移。我们提纯巨噬细胞外泌体并进行鉴定。通过荧光示踪发现,激活腺苷受体 A2A 可以促进巨噬细胞分泌外泌体,抑制腺苷受体 A2A 抑制巨噬细胞分泌外泌体。第四部分,激活腺苷受体 A2A 上调血管内皮细胞 3274 个 mRNA 和 1696 个 lncRNA,下调 2236 个 mRNA 和 1882 个 lncRNA。其中与血管形成有关的关键基因为 Flt1Fgf2Mapk14Fn1和 Jun
结论:腺苷受体 A2A 处于激活状态是骨折愈合过程中血管生成和巨噬细胞分泌外泌体的基础。抑制腺苷受体 A2A 会导致骨折愈合过程中血管生成障碍和骨折不愈合。
Keywords: adenosine A2A receptor, angiogenesis, vascular endothelial cells, macrophages, bone healing